Eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de crohn activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-Alfa / Efficacy and safety of ustekinumab for the treatment of adult patients with moderately to severely active Crohn's disease and failure of conventional systemic treatment and TNF-alpha inhibitors

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad intestinal, inflamatoria, crónica e infrecuente; asociada a una alta morbilidad y mortalidad. Se estima que la tasa de incidencia es de 3.1 a 20.2 casos por 100,000 personas-año en los Estados Unidos. El tratamiento está dirigido a controlar los síntomas de la EC. La elección de la terapia varía según la ubicación anatómica y la gravedad de la enfermedad. Los fármacos de la terapia sistémica convencional (5-aminosalicilatos, glucocorticoides o inmunomoduladores) se utilizan en los casos leves. En la enfermedad moderada a severa se recomienda el uso de agentes biológicos como inhibidores del TNF-alfa; los cuales se utilizan en monoterapia o en combinación con un agente inmunomodulador. En EsSalud, los pacientes con EC moderada a severa disponen de la terapia sistémica convencional e inhibidores del TNF-alfa (infliximab y adalimumab). Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos, por lo que reciben solo la mejor terapia de soporte. Esta incluye medicamentos de la terapia convencional, especialmente glucocorticoides. De este modo, los especialistas de la institución señalan que ustekinumab, un anticuerpo anti IL-12 e IL-23, podría ser una alternativa de tratamiento para estos pacientes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la American Journal of Gastroenterology (ACG), la Canadian Association of Gastroenterology (CAG), y la British Society of Gastroenterology (BSG). Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de registro de ensayos clínicos de ClinicalTrials.gov para identificar ensayos clínicos en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de ustekinumab como tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: La EC es una enfermedad poco frecuente, por lo tanto, el número de pacientes con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa (población de interés para el presente dictamen) sería aún menor. - En el presente dictamen se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. Se identificaron tres GPC desarrolladas por la ACG, la CAG y la BSG; tres ETS desarrolladas por el NICE, el SMC y la CADTH; y un ECA (UNITI-1) presentado en la publicación de Feagan et al. y los resultados de la calidad de vida presentados en la publicación de Sands et al. Las tres GPC recomendaron el uso de ustekinumab como tratamiento de inducción y mantenimiento para los pacientes adultos con EC activa de moderada a severa que fallaron a la terapia convencional o inhibidores del TNF-alfa. Sus recomendaciones se sustentaron en tres ECA: UNITI-1, UNITI-2 e IM-UNITI. No obstante, solo UNITI-1 (fase de inducción) proporciona evidencia específica para la población de interés del presente dictamen. Las tres ETS optaron por recomendar ustekinumab para los pacientes con EC que presentaron falla, recaída o intolerancia a la terapia convencional o a inhibidores del TNF-alfa. Basados en los tres ECA: UNITI-1, UNITI-2 e IM-UNITI, concluyeron que ustekinumab ofrecía un beneficio en la remisión clínica y tenía un perfil de seguridad adecuado; pero, las decisiones finales se dieron en función de los acuerdos de reducción de costos. El ECA UNITI-1, que incluyó a la población de interés del presente dictamen, solo evaluó la fase de inducción con ustekinumab. Se encontró una mayor tasa de remisión clínica (CDAI < 150 puntos) y un perfil de seguridad similar al placebo. Una publicación posterior de UNITI-1 mostró los resultados a favor de ustekinumab en el UNITI-1 sobre la calidad de vida para los puntajes del IBDQ y SF-36 para el componente mental (ambos puntajes definidos como mejoría clínica) representan un posible beneficio adicional; dado que no se han establecido que estos puntos de corte permitan determinar con certeza el beneficio clínico para estos pacientes. En EsSalud, la población de interés no cuenta con alguna alternativa de tratamiento para el control de la enfermedad (vacío terapéutico), por lo tanto, solo recibirían la mejor terapia de soporte (p. ej. con glucocorticoides), que pone en riesgo la seguridad de los pacientes por la elevada incidencia de EA. Asimismo, en caso de optar por la resección quirúrgica como tratamiento paliativo o de emergencia se incrementaría la morbilidad y pondría en riesgo la seguridad de los pacientes. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de ustekinumab como tratamiento de inducción para los pacientes con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo. Asimismo, debido a la escasez de evidencia sobre la eficacia y seguridad del uso de ustekinumab en la fase de mantenimiento, el IETSI no aprueba el uso de ustekinumab como tratamiento de mantenimiento para los pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa.

Secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF / Secuquinumabe for or treatment of psoriatic arthritis in adult patients with inadequate response to drugs modifying the synthetic or biological course of anti-TNF drugs

CONTEXTO: A artrite psoriásica (AP) é uma artrite inflamatória crônica, autoimune, que acomete entre 0,06 e 0,25% da população. O tratamento envolve medidas não farmacológicas e o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doenças (MMCD) sintéticos e biológicos, segundo o tipo de acometimento predominate (AP periférica ou axial). Os medicamentos biológicos são indicados em caso de falha ao tratamento prévio com os AINES e MMCD sintéticos (AP periférica) ou AINES (AP axial), constituindo a última linha de tratamento da doença. TECNOLOGIA: SECUQUINUMABE (COSENTYX®). INDICAÇÃO: ARTRITE PSORIÁSICA. PERGUNTA: Secuquinumabe é eficaz e seguro para o tratamento da artrite psoriásica ativa, quando a resposta à terapia prévia com medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD), sintéticos ou biológicos, for inadequada? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos três ensaios clínicos e quatro revisões sistemáticas de comparação direta de secuquinumabe contra placebo e indireta com relação aos demais biológicos disponíveis no SUS. Comparações indiretas demonstraram eficácia equivalente entre secuquinumabe e os medicamentos anti-TNF disponíveis no SUS, porém estes estudos apresentaram baixa qualidade metodológica. Dados dos ensaios clínicos randomizados FUTURE 1 e FUTURE 2 demonstraram que secuquinumabe 150 mg é eficaz em 24 semanas, comparado a placebo, para os desfechos de AP periféricos (ACR20, ACR50, ACR 70, DAS28 e entesite), de pele (PASI75, PASI 90), e para redução da progressão radiográfica. Para pacientes com falha ao anti-TNF, apenas sequinumabe 300 mg foi mais eficaz que placebo (FUTURE II). Para pacientes com psoríase e artrite psoriásica concomitante, sequinumabe 300 mg foi mais eficaz que placebo e que etanercepte (ERASURE e FIXTURE). Com relação aos resultados de segurança, as taxas de eventos adversos, eventos adversos sérios e descontinuação por eventos adversos foram semelhantes entre os grupos secuquinumabe e placebo até 16 semanas de acompanhamento, porém a ocorrência de infecções ou infestações foi maior entre pacientes que receberam secuquinumabe. Ao final de 104 semanas, 84,5% dos pacientes que utilizaram secuquinumabe relataram pelo menos um evento adverso, sendo a ocorrência de infecções ou infestações os mais comuns. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo minização sugere que secuquinumabe na dose de 150 mg é mais barato em comparação com os medicamentos anti-TNF disponíveis no SUS em todos os cenários propostos. Secuquinumabe 300 mg é mais caro que adalimumabe, etanercepte e golimumabe no primeiro ano de uso e mais caro que golimumabe a partir do segundo ano. Esta análise foi sensível à redução de 10% no preço de aquisição dos medicamentos disponíveis no SUS, favorecendo os medicamentos já incorporados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário apresentada sugere economia de até R$ 60 milhões de reais com a incorporação de secuquinumabe em cinco anos, o que representa 4% do total gasto com AP. Entretanto, parâmetros estimados no modelo estão inadequados e podem influenciar o resultado final, tais como: baixo índice de troca entre os medicamentos biológicos; constante e elevado market share para o secuquinumabe; taxa de descontinuação sem troca de 0%. Decisão: Incorporar incorporar o secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 3, publicada no DOU nº 18, do dia 25 de janeiro de 2018, seção 1, pág. 123.(AU)

Eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa, refractaria a tratamiento convencional y biológico con infliximab / Efficacy and safety of golimumab in patients with moderate to severe ulcerative colitis, refractory to conventional and biological treatment with infliximab

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnologia de la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada o severa, refractaria al tratamiento convencional y biológico con infliximab. Aspectos Generales: La colitis ulcerativa (CU) es la condición crónica más común de las enfermedades gastrointestinales. Frecuentemente se desarrolla entre los 15 y 25 años y 55 y 65 años, aunque no excluye a la población fuera de estos rangos de edad. Esta enfermedad genera inflamación a nivel de la mucosa del colon, siendo variable la extensioón de la inflamación y pudiendo llegar a afectar también el área del recto. Se caracteriza por fases de relapso y remissión. Tecnologia Sanitaria de Interés: Golimumab es un anticuerpo monoclonal humano, inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), también llamado anti-TNF. Golimumab es un anti-inflamatorio, el cual bloquea la senãl producida por el TNF-alfa reduciendo así los síntomas de la enfermedad inflamatoria de la colitis ulcerativa. Según la EMA y la FDA, este producto farmacéutico puede ser utilizado para el tratamiento de pacientes con el diagnóstico de colitis ulcerosa a grave, en adultos que no han respondido adecuadamente a un tratamiento convencional o que no pueden recibirlo. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se utilizó el motor de búsqueda Pubmed empleando el algoritmo mostrado en la subsección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de golimumab en pacietnes con colitis ulcerativa moderada o severa, refractaria al tratamiento convencional y biológico con infliximab. Para la búsqueda primaria se revisó, en primer lugar, la información dispoible por entes reguladoras y normativas de autorización comercial como la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia de Medicamentos Europea (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID) en el Perú. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada o severa refractaria al tratamiento convencional y al tratamiento biológico con infliximab. Se han encontrado revisiones narrativas, en cuyas referencias se extrajeron estudios obervacionales como series de casos, sin embargo,e stos estudios sugieren otros anti-TNFs como respuesta a este tipo de pacientes, más no golimumab. Por lo tanto, la evidecia presentada a continuación constituye evidencia indirecta, que es la única referenciada por las GPC más actualies para el manejo de CU. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria expone la evidencia científica encontrada a la fecha (enero 2016) acerca de la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada o sevra, refractaria al tratamiento convencional y biológico con infliximab. Se han encontrado series de casos que sugieren el uso de otros anti-TNFs como respuesta tras fallar al tratamiento con infliximab, más no golimumab. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada o severa, refractaria al tratamiento convencional y biológico con infliximab.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: artritis psoriásica / Scientific evaluation report based on available evidence: psoriatic arthritis

INTRODUCCIÓN: Artritis psoriásica en un tipo de artritis inflamatoria que causa dolor en las articulaciones, inflamación y rigidez en personas con psoriasis (1). Psoriasis es una condición crónica, en la cual gruesas áreas de la piel se inflaman tomando un color rojizo que usualmente van acompañados de descamación. La mayoría de las personas que desarrollan artritis psoriásica primero presentan síntomas en la piel y luego desarrollan los síntomas de la artritis. Los principales síntomas de las artritis psoriásica incluye dolor y sensibilidad en las articulaciones, movilidad reducida o rigidez en las articulaciones o en la espalda, y en algunos casos rigidez matutina por más de 30 minutos, descamación de la piel y uñas descoloradas, quebradizas y picadas. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Golimumab, adalimumab, secukinumab, certolizumab, infliximab y ustekinumab. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: Las conclusiones con respecto a la efectividad de los tratamientos considerados es que, en cuanto a: -Ustekinumab: El uso de ustekinumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, DAS-28 y HAQ-DI Ustekinumab probablemente no se asocia a eventos adversos graves. -Certolizumab: El uso de certolizumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de certolizumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. -Secukinumab: El uso de secukinumab en artritis psoriásica lleva a una mejora en diferentes escalas relacionadas con la actividad de la enfermedad y los síntomas. El uso de secukinumab en artritis psoriásica probablemente no se asocia a eventos adversos graves. La certeza de la evidencia es moderada. -Golimumab: El uso de golimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQ-DI Probablemente el uso de golimumab se asocia a una mayor tasa de eventos adversos serios. -Infliximab: El uso de infliximab probablemente lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75 y HAQDI. El uso de infliximab podría asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. Adalimumab: El uso de adalimumab lleva a una mejora en las escalas ACR 20, PASI 75, y HAQ-DI. El uso de adalimumab podría no asociarse a eventos adversos graves, pero la certeza de la evidencia es baja. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En referencia a los estudios de costo-efectividad encontrados, a pesar de que hacen uso de diferentes comparadores, se aprecia que tienden a concluir que las diversas terapias con biológicos serían costo-efectivas. Sobre la base de las recomendaciones de los diferentes países, se podría concluir que no existe una fuerte diferenciación de los tratamientos en base a su efectividad y seguridad, y el costo de los mismos sería la razón más influyente para financiar uno u otro. Las herramientas más usadas para llevar esto a cabo parecen ser los acuerdos de precios, pero también se encontraron acuerdos sobre umbrales máximos de costo anual del tratamiento, que sobrepasado, el proveedor debería reembolsar en un porcentaje. Se aprecia, además, que se han tendido a aprobar todos los tratamientos, con algunas variaciones en las restricciones clínicas establecidas (ej. período de discontinuación ante la no respuesta), con el objetivo de dar mayor libertad a pacientes y médicos a elegir el tratamiento a seguir. Se recomienda explorar acuerdos de riesgo compartido: tanto de topes máximos de gasto anual por paciente como de dosis gratuitas (para mejor certidumbre de efectividad en el paciente) y rebajas de precio para que los tratamientos no difieran sustancialmente en el costo anual por paciente. REPERCUSIONES ÉTICAS, JURÍDICAS Y SOCIALES: Repercusiones éticas: Respecto de la presencia de conflictos de interés en los estudios considerados en el análisis de la eficacia de las intervenciones contenidas en este informe, en relación a Ustekinumab un estudio recibió financiamiento de Janssen Research & Development. En relación a Certolizumab, el estudio fue financiado por UCB Pharma, en relación a Secukinumab todos los ensayos fueron financiados por Novartis Pharmaceuticals. Sobre Golimumab, el ensayo incluido fue financiado por Centocor Inc (40), En relación a Infliximab, ambos ensayos fueron financiados por Centocor Inc. Finalmente, los 2 estudios relacionados con Adalimumab fueron financiados por Abbott . Respecto a la presencia de conflictos de interés en los estudios considerados en la evaluación económica de las intervenciones contenidas en este informe, 3 estudios no refieren si recibieron o no financiamiento. Un estudio refiere haber sido financiado por Pfizer y otro estudio fue financiado por el National Institute for Health Research (NIHR). Repercusiones sociales: Las personas con artritis psoriática son en general adultos de edad media entre 30 y 50 años, no existiendo diferencias de prevalencia e incidencia dependiendo del género. Esta enfermedad compromete la calidad de vida de las personas en diferentes intensidades variando por patrón de presentación como por las articulaciones comprometidas. Tanto en formas leves como severas afecta la dinámica familiar y la capacidad laboral de las personas que presentan esta patología. Quiénes son tratados con los fármacos evaluados y contenidos en este informe, presentan una disminución de su sintomatología, mejorando su calidad de vida, sin sufrir mayores efectos adversos, favoreciendo de esta forma su reingreso a la actividad laboral o escolar. Para estos pacientes actualmente no existe ninguna cobertura en el régimen GES. Repercusiones jurídicas: a) Golimumab Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), el medicamento no ha sido objeto de recursos o de acuerdos extracontractuales. b) Adalimumab: Al respecto, corresponde señalar que conforme a la información recibida (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), es posible indicar que para el medicamento Adalimumab, desde el año 2012 a abril de 2017, existen seis requerimientos; un acuerdo extracontractual que otorga cobertura en sistema ISAPRE y cinco recursos rechazados, también en el sistema ISAPRE. Sin embargo, del total de requerimientos, tres fueron solicitados para la patología Artritis Reumatoide (uno de los cuales se solucionó vía transacción), dos para Espondilitis Anquilosante y una para enfermedad de Crohn. c) Secukinumab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), el medicamento no ha sido objeto de recursos o de acuerdos extracontractuales. d) Certolizumab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), es posible indicar que para el medicamento certolizumab, desde el año 2012 a abril de 2017, no se registran acuerdos extracontractuales, ni litigios. e) Infliximab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), es posible indicar que para el medicamento Infliximab, desde el año. 2012 a abril de 2017, existe un acuerdo extracontractual que otorga cobertura en sistema ISAPRE. Sin embargo, en este acuerdo se indica el medicamento para la patología Artritis Reumatoidea. f) Ustekinumab: Conforme a la información recibida por este Ministerio de Salud (excluye a ISAPRE ex Mas Vida, que no entregó información), el medicamento no ha sido objeto de recursos o de acuerdos extracontractuales.

Eficácia y seguridad de adalimumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante en pacientes con falla a tratamiento com dos anti-TNFS / Efficacy and safety of adalimumab in the treatment of ankylosing spondylitis in patients with treatment failure with two anti-TNFS

La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad inflamatoria crónica perteneciente a la familia de las espondiloartritis, y que se caracteriza principalmente por sacroileítis y rigidez espinal progresiva. Aunque es considerada clásicamente como una enfermedad de la columna vertebral, se produce también artritis aguda transitoria de las articulaciones periféricas hasta en el 50 % de los pacientes. Además, otros órganos como los ojos, los pulmones, el corazón y los riñones pueden verse afectados. El tratamiento de primera línea de EA son los anti-inflamatorios no-esteroideos, los cuales se utilizan también en paralelo a otras líneas de tratamiento en casos de progressión de la enfermedad. La segunda línea de tratamiento está dada por los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs). En ausencia de respuesta a FARMEs es posible recurrir a terapias biológicas. Dentro de las terapias bilógicas se encuentram los inhibidores del factor de necrosis tumoral-alfa (anti-TNF) como infliximab, etanercept y adalimumab. De los pacientes que han recibido ya etanercept e infliximab, una fracción no ha obtenido respuesta o ha perdido la respuesta al tratamiento con ambos anti-TNFs. Frente a la ausencia de alternativas de tratamiento disponibles en EsSalud para los pacientes que han recibido ya dos anti-TNFs, se elaboró el presente documento con la finalidad de establecer el rol de adalimumab como una posible opción para dichos pacientes. A la fecha (diciembre 2016), no se han identificado ensayos clínicos que tengam como objetivo evaluar el uso de un tercer agente anti-TNF en pacientes que hayan presentado falla al tratamiento previo con dos anti-TNFs cualesquiera. En ausencia de evidencia de ensayos clínicos que permita responder a la pregunta PICO de interés del presente dictamen preliminar se presentam los resultados de estudios obervacionales y análisis de estudio de registro encontrado en relación al uso de un tercer anti-TNF luego de falla al tratamiento con otros dos agentes anti-TNF. Adicionalmente, se toma como evidencia las recomendacines de dos guías de práctica clínica (GPC) y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) de The National Institute for Health and Care Excelence (NICE). Los elaboradores de las GPC identificadas no emiten recomendaciones sobre el uso de un tercer agente anti-TNF en el tratamiento de espond recomendaciones de las GPC se refieren unicamente al uso de un segundo agente anti-TNF frente a la pérdida de la respuesta al tratamiento con otro anti-TNF, e incluso estas recomendaciones de cambio a un segundo anti-TNF se basan aun en evidencia de baja calidad, correspondiente a estudios con diseños obervacionales. La ausencia de recomendaciones sobre el cambioa un tercer agente anti-TNF en las GPC reflexa que es aun más escasa la evidencia relacionada a esta cambio luego de falla de tratamiento con dos anti-TNFs, y que se trata de un escenario poco considerado y pobremente estudiado a la fecha. En este sentido, en las GPC encontradas no se presentan recomendaciones relacionadas específicamente a la población de interés de la pregunta PICO del presente dictamen preliminar la cual corresponde a pacientes con falla a tratamiento con dos anti-TNFs. Se identificó también una ETS de NICE. Frente a la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados controlados de NICE se basa en datos de registro. A pesar de la evidencia de baja calidad, la conclusión general de los evaluadores de NICE es que el tratamiento secuencial con agentes anti-TNF es recomendable en pacientes que no toleran, que no han respondido, o que han perdido la respuesta al tratamiento con un anti-TNF previo. Adicionalmente, se identicaron estudios observacionales que evaluaron la efectividad del uso de un tercer anti-TNF. De estos, solo uno contó con un tamaño de muestra considerable (DANBIO). Los resultados del estudio DANBIO sugieren un efecto beneficioso del cambio de agente anti-TNF en pacientes refractarios a dos líneas de anti-TNFs; sin embargo, el estudio presenta una serie de limitaciones metodológicas que no permiten concluir con certeza estos beneficios.(AU)

Eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriasica refractarios a farmes, etanercept e infliximab / Efficacy and safety of golimumab in patients with psoriasis arthritis refractory to farmes, etanercept and infliximab

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriásica refractaria a FARMES, etanercep e infliximab. Aspectos Generales: La Artritis Inflamatoria es una enfermeda autoinmune inflamatoria crónica que afecta a las articulaciones principales y comprende a la Artritis Reumatoide (AR), la Artritis Psoriásica (PsA) y la Espondilitis Anquilosante. El mecanismo autoinmune, actúa de maera que el sistema inmune del cuerpo ataca a sus propias células, afectando la superficie de las articulaciones, y resultadno en hinchazón que puede hasta deformar dichas articulaciones y erosionar los huesos. Tecnologia Sanitaria de Interés: Golimumab es un antiinflamatorio en base a un anticuerpo monoclonal, diseñado para reconocer y unierse al factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa). Este mensajero es el que provova la inflamación y se encuentra presente en niveles elevados en pacientes afectados. Al bloquear el TNF-alfa, el Golimumab reduce la inflamación y otros síntomas de las enfermedades. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriásica refractaria a FARMES, etanercept e infliximab. Se utilizó el motor de búsqueda Pubmed empleando el algoritmo mostrado en la subsección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisione sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de Golimumab en pacientes coon artritis psoriásica refractários a FARMES, etanercept e infliximab. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo como objetivo identificar y evaluar hasta la actualidad, la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriásica refractaria a FARMES, etanercept e infliximab. No se dispone de evidencia suficiente para establecer que golimumab es superior a placebo u otros anti-TNFs., que comparten el mismo mecanismo de acción como etanercept, infliximab. El Isntituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación, no aprueba el uso de Golimumab para pacientes con diagnóstico de artritis psoriásica refractarios a FARMES, etanercept e infliximab. El presente Dictamen tendrá una vigencia de dos años a partir de la fecha de sus publicación.

Eficacia y seguridad del uso de adalimumab para el tratamiento de enfermedad de Crohn severa en pacientes con falla al tratamiento con infliximab / Efficacy and safety of the use of adalimumab for the treatment of severe Crohn's disease in patients with treatment failure with infliximab

La Enfermedad de Crohn es una Enfermedad Intestinal Inflamatoria (EII) caraceterizada por una inflamación crónica de cualquier parte del tracto gastrointestinal, aunque afecta con mayor frecuencia al intestino delgado y el colon. En el Peru la Enfermedad de Crohn es poco común. Sin embargo, es una enfermedad asociada a una alta mortibilidad y mortalidad. El tratamiento de la Enfermedad de Crohn está dirigido a controlar los sintomas y mantener la remisión. Los fármacos utilizados para el control de los sintomas pertenecen a cuatro grandes grupos; glucocorticosteriodes, 5-aminosalicitados (5-ASA; mesalazine, olsalazine, balsalazide), inmunosupresores (azatioprina y mercaptopurina), y biológicos (anti-TNF). El uso de anti-TNFs como adalimumab e infliximab han demonstrado ser eficases en el tratamiento de Enfermeda de Crhhn Severa, tanto para inducir remisión en pacientes en quienes han fallado las terapias convencionales previamente mencionadas, como para mantener la remisión. Su uso ha sido recomendado en monoterapia o en terapia dual con tiopurinas cuando el paciente presenta sintomas a pesar de encontrarse en tratamiento con otros agentes. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba ele uso de adalimumab para el manejo de los pacientes con diagnostico de Enfermedad de Crohn moderada o severa con falla al tratamiento con infliximab. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años.Dados que la evidencia que respalda el uso de adalimumaben la Enfermedad de Crohn es aún limitada, se actualizará la evaluación de tecnología sanitaria tanto con nueva evidencia cientifica publicada, como con los datos clínicos de los pacientes que hayan recibido este tratamiento bajo lo establecido en el presente dictamen preliminar para determinar el impacto de su uso en los desenlaces clínicos de interés. Esta información será tomada en cuenta en la reevaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente dictamen preliminar.

Golimumabe para o tratamento da espondilite ancilosante / Golimumab for the treatment of ankylosing spondylitis

Contexto: A espondilite ancilosante (EA) é uma doença inflamatória crônica, que afeta principalmente o esqueleto axial. As manifestações da doença em atividade podem variar de quadro isolado de dor na coluna lombar/sacroilíaca contínua e signifivativa, até uma doença mais grave e sistêmica. A prevalência desta doença é encontrada na literatura de forma ampla, de 0,7 a 49 casos para cada 10.000 indivíduos. O tratamento medicamentoso inclui anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), glicocorticóides e as terapias modificadoras da doença (DMARDs). O golimumabe, um anti-TNF alfa com indicação de uso na EA, não se encontra na lista de medicamentos do Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento da EA. Pergunta: O uso de golimumabe é eficaz e seguro em pacientes com espondilite ancilosante ativa que apresentaram resposta inadequada a AINEs ou DMARDs quando comparado aos anti-TNF disponíveis atualmente no SUS (adalimumabe, etanercepte, infliximabe)? Evidências científicas: Há dois ensaios clínicos randomizados e multicêntrico (o Brasil não foi envolvido no estudo), com total de 569 pacientes, os resultados mostraram eficácia do golimumabe em relação ao uso de placebo, que puderam ser combinados em uma meta-análise. A segurança foi estabelecida por estudos que acompanharam até 5 anos de uso contínuo. Além disso, a meta-análise de comparação indireta com outros biológicos não mostrou diferenças significativas entre os biológicos anti-TNF alfa já disponíveis no SUS. analisados, devem ser interpretados com cautela quanto a sua imprecisão e consistência. Os números estimados na avaliação econômica parecem estar superestimados em relação à economia que a tecnologia pode trazer ao SUS. Mas, considerando os pressupostos adotados, é é\tprovável que a incorporação do golimumabe no tratamento da EA seja uma estratégia mais econômica para o SUS. O estudo econômico aponta para uma tecnologia mais econômica para o SUS, entre as alternativas já disponíveis para o tratamento da EA. Deliberação final: O plenário deliberarou por unanimidade recomendar a incorporação do golimumabe para o tratamento da espondilite ancilosante, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário. Decisão: Incorporar o golimumabe para o tratamento da espondilite ancilosante, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Foi publicada a Portaria Nº 21, de 24 de maio de 2016.

Golimumabe para o tratamento da artrite psoriásica / Golimumab for the treatment of psoriatic arthritis

Contexto: A artrite psoriásica (APs) é uma doença crônica que envolve tanto artrite da coluna vertebral como as articulações periféficas. Em 80% dos casos, a psoríase cutânea antecede o desenvolvimento do acometimento articular da APs. Segundo estudo realizado nos EUA, 0,25% da população pode ser afetada pela APs. O tratamento recomendado é baseado no controle do quadro inflamatório articular com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e com o uso dos anti-TNF (adalimumabe, infliximabe e etanercepte). Atualmente, o golimumabe, que é também agente anti-TNF com uso na AP aprovado pela ANVISA não está disponível no SUS para essa indicação.Pergunta: O uso de golimumabe é eficaz e seguro em pacientes adultos com artrite psoriásica ativa e progressiva que apresentaram resposta inadequada a DMARDs ou AINEs? Evidências científicas: A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança do golimumabe para artrite psoriásica é baseada em um único ensaio clínico, porém com um seguimento de segurança por até 5 anos (nível de evidência 1b e grau de recomendação A). Neste sentido, os resultados apresentados pelo estudo GO-REVEAL sugerem que o golimumabe é eficaz e seguro para o tratamento da artrite psoriásica. Avaliação econômica: A avaliação econômica traz um estudo de custo-minimização e de impacto orçamentário baseado na premissa de não inferioridade comparativamente a outros agentes anti-TNF's. Tal premissa é apoiada em estudos de metanálise com comparações indiretas. Demonstra-se que o uso do golimumabe como alternativa ao tratamento da APs é econômica (cost-saving), caso não haja indicação de uso de aumento da dose de 50mg para 100mg. Decisão: Incorporação do golimumabe para o tratamento da artrite psoriásica, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria SCTIE/MS nº 14, de 11 de abril de 2016, publicada no Diário Oficial da União nº 69 de 12 de abril de 2016.

Medicamentos biológicos (infliximabe, etanercepte, adalimumabe e ustequinumabe) para o tratamento da psoríase moderada a grave em adultos / Biological drugs (infliximab, etanercept, adalimumab and ustequinumab) for the treatment of moderate to severe psoriasis in adults

A DOENÇA: A psoríase é uma doença crônica, sistêmica e inflamatória que afeta a pele, semi-mucosas e, em alguns casos, as articulações. Apresenta origem imunológica e predisposição genética, porém a influência de múltiplos fatores ambientais pode levar ao desenvolvimento ou à piora da doença.(1,2) A lesão clássica é caracterizada por placas eritematosas, de número e tamanho variável, bem delimitadas, recobertas com escamas micáceas em áreas de traumas constantes na pele, como cotovelos, joelhos, região pré-tibial, couro cabeludo e região sacra.(3,4,5,6). Há uma série de comorbidades associadas à psoríase, entre elas alcoolismo, depressão, obesidade, diabete melito, hipertensão arterial, síndrome plurimetabólica, colite e artrite reumatóide. A TECNOLOGIA: Estão sendo avaliados os imunobiológicos para psoríase de grau moderado a grave: etanercepte, adalimumabe, infliximabe e ustequinumabe. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de encontrar Revisões Sistemáticas e Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), considerados a melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia usada para tratamento. As bases pesquisadas foram Medline (via PubMed), The Cochrane Library (via Bireme) e CRD (Centre for Reviews and Dissemination). Os termos utilizados na busca foram "psoriasis", "etanercept", "adalimumab", "infliximab", "ustequinumab", "biologics". Foram considerados os estudos publicados até o dia 01/05/2012, nos idiomas inglês, português ou espanhol. Além dos estudos apresentados pelos demandantes, foram encontradas duas meta-análises recentes que foram realizadas com metodologias diferentes, mas geraram conclusões semelhantes a respeito da segurança dos imunobiológicos. DELIBERAÇÃO FINAL: Após a análise das contribuições da consulta pública e nova busca na literatura por estudos clínicos e revisões sistemáticas realizada pela Secretaria Executiva da CONITEC, concluiu-se que: -a duração média dos estudos clínicos que avaliaram a eficácia dos medicamentos biológicos para o tratamento da psoríase é curta (12 semanas); enquanto que a média de duração dos estudos que avaliaram a eficácia destes medicamentos para artrite psoriásica e artrite reumatoide foi de 24 a 52 semanas. Ainda, os medicamentos biológicos vem sendo usado no País há uma década para artrite reumatoide refratária a tratamento, o que faz com que o seu perfil de segurança seja bastante conhecido; -• os estudos avaliaram a psoríase moderada a grave, no entanto não há uma definição clara do que seria psoríase grave, situação em que o benefício do uso de biológicos, que tem perfil de segurança ainda incerto, talvez pudesse justificar o risco; -nos pacientes com psoríase grave a duração do efeito dos medicamentos é relativamente pequena e até o momento não há evidência que demonstre a resposta sustentada dos biológicos nestes pacientes; -permanece a incerteza quanto a melhor terapêutica de longo prazo tendo em vista cronicidade da doença; -não se sabe se o medicamento pode ser descontinuado ou reduzido, quando ocorrem as remissões, sendo importante que sejam realizados estudos de longo prazo de eficácia e segurança; -O perfil de segurança de um medicamento depende das características do produto e também da doença de base que está sendo tratada. Assim, no caso da psoríase moderada a grave estes medicamentos biológicos, que sabidamente tem efeito imunodepressor, tem apresentado mesmo em estudos de curta duração aumento significativo do risco de infecções e câncer de pele; -A CONITEC reavaliará a matéria desde que haja fato novo, novas evidências que reduzam a incerteza quanto a essa incorporação no SUS. na reunião da CONITEC aos dois dias do mês de agosto de 2012, após discussão, os membros presentes, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação dos medicamentos infliximabe, adalimumabe, etanercepte e ustequinumabe para o tratamento da Psoríase Moderada a Grave. DECISÃO: PORTARIA Nº 38, de 27 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de não incorporar os medicamentos biológicos: infliximabe, etanercepte, adalimumabe e ustequinumabe para o tratamento da psoríase moderada agrave em adultos no Sistema Único de Saúde (SUS) e recomendar que sejam consultadas as organizações de pacientes e especialistas na área e que, se cabível, seja realizado novo processo de avaliação do tema.